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Las llamas en la lucha contra la COVID-19
Autor:
Prof. Alberto Donayre
Departamento de Bioingeniería
Los camélidos tienen particularidades y adaptaciones biológicas fascinantes. Los camellos y dromedarios pueden tolerar un prolongado tiempo sin consumir agua y sus parientes sudamericanos: llamas, alpacas, vicuñas y guanacos; poseen cualidades importantes en su sistema inmunológico. Las proteínas de su sangre pueden ser empleadas para combatir enfermedades o diseñar ensayos de detección de virus y bacterias. Su sistema inmunológico produce anticuerpos algo distintos de los convencionales. En lugar de tener dos cadenas, pesada y ligera; sus anticuerpos poseen una sola cadena conteniendo 2.5 veces menos aminoácidos. Esto convierte a los anticuerpos de camélidos en proteínas mucho más estables, logrando tolerar temperaturas de hasta 90°C. Esta ventaja se produce debido a que no poseen cadena ligera, como en los anticuerpos convencionales. Los anticuerpos de estos animales solo poseen la región variable de la cadena pesada ó VHH. Los camélidos sudamericanos, como las llamas producen anticuerpos más pequeños, pero más estables también conocidos como nanoanticuerpos (“nanobodies”)1.
Un anticuerpo es un sensor natural de lo “extraño”, y son proteínas capaces de detectar patógenos y contaminantes ambientales. Los nanoanticuerpos al ser más simples, se pueden producir en bacterias, por ello su potencial de utilización en biotecnología es ilimitado. La gran ventaja es su estabilidad a altas temperaturas que potencialmente puede permitir su uso en ensayos liofilizados en tiras reactivas o ensayos de flujo lateral similares a las pruebas de embarazo. Esta tecnología está en desarrollo y permitirá determinar que especies de anticuerpos y que variantes genéticas son más tolerantes a la sequedad. Los nanoanticuerpos naturalmente no se adhieren a cualquier molécula, e.g. la proteína S (“spike”) de SARS-CoV-2 [Figura 1]. Para ello, los animales deben ser inmunizados para que se produzca una respuesta inmune y se sinteticen líneas celulares portadoras de este linaje de anticuerpos. Estas células construyen genes que codifican para nuevos nanoanticuerpos en respuesta a la inmunización o a un patógeno. A partir de aquí se pueden diseñar bibliotecas sintéticas para almacenar los genes que codifican para dichos nanoanticuerpos. Las bibliotecas-VHH se emplean para buscar nanoanticuerpos específicos, para este proceso de selección se emplea la tecnología de despliegue de bacteriófagos. Los bacteriofagos (fagos) son virus que replican su material genético en bacterias y pueden expresar en su cubierta las proteínas VHH2 [Figura 2].
Figura 1. Mecanismo propuesto funcionamiento de los nanoanticuerpos en la inhibición del ingreso viral.
Fuente: Huo, J., Le Bas, A., Ruza, R.R. et al. Nat Struct Mol Biol (2020)1.
Figura 2. Síntesis y selección de nanoanticuerpos empleando despliegue de bacteriófagos.
Fuente: Harmansa S, Affolter. Development (2018).
doi: 10.1242/dev.148874
Los nanoanticuerpos pueden ser empleados en ensayos de diagnóstico y terapéuticos, como anticuerpos neutralizantes antivirales. Se ha reportado anticuerpos neutralizantes para SARS y MERS, los que se comportan de manera similar a los anticuerpos convencionales, un ejemplo es CR3022 (anti-SARS). La ventaja de los nanoanticuerpos es su estabilidad, se cree que podrían ser inoculados en nebulizadores para una potencial inoculación masiva. El medicamento Caplacizumab™ es un nanoanticuerpo terapéutico utilizado en el tratamiento de la trombosis. Actualmente, existe un gran interés por anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2, los ensayos iniciales se realizan en células in vitro. El objetivo es ayudar al sistema inmunológico durante la convalecencia controlando eventos de infección viral.
El gran potencial que ofrecen las bibliotecas sintéticas de nanoanticuerpos es que una vez construidas se pueden obtener diversos nanoanticuerpos para diferentes regiones antigénicas de la proteína blanco. Esto último puede ayudar a obtener rápidamente anticuerpos para variantes virales de SARS-CoV-2. Por este método, se han desarrollado variantes de nanoanticuerpos para influenza y VIH-1. La terapia con nanoanticuerpos no plantea reemplazar la vacunación, pero es una poderosa alternativa en el arsenal contra el SARS-CoV-2 que ayudaría a salvar vidas3.
Finalmente, persiste la pregunta de si en nuestros maravillosos especímenes de llamas, alpacas, huanacos o vicuñas podremos encontrar mejores y más eficaces herramientas, como los nanoanticuerpos para controlar la pandemia actual y enfrentar futuras amenazas.
Bibliografía:
1.- Huo J., et al. 2020. Neutralizing nanobodies bind SARS-CoV-2 spike RBD and block interaction with ACE2. Nature Structural Molecular Biology. https://doi.org/10.1038/s41594-020-0469-6
2.- Zimmermann I. et al. 2020. Generation of synthetic nanobodies against delicate proteins. Nature Protocols; 15, 1707–1741 (2020). https://doi.org/10.1038/s41596-020-0304-x
3.- Shibo J., et al. 2020. Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 and Other Human Coronaviruses. Trends in Immunology, Volume 41, Issue 5. https://doi.org/10.1016/j.it.2020.03.007
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