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La tecnología CRISPR (Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas) es una técnica de edición genética que actúa como "tijeras" moleculares utilizando una molécula de ARN como guía de corte. Esta herramienta a menudo se usa para cambiar una o, como máximo, unas pocas bases de ADN. Rompe las dos hebras de ADN y luego el sistema de reparación del ADN de la célula vuelve a unir las hebras con las nuevas mutaciones o deleciones. Sin embargo, el método expone los cortes del ADN, lo que abre la puerta a errores no deseados. Se ha estimado que CRISPR tiene una tasa de error de alrededor del 4-5%. Aunque la edición no es perfecta, CRISPR ha revolucionado la industria biomédica y la medicina al permitir ediciones directas de genes. Como se mencionó anteriormente, CRISPR es adecuado para ediciones pequeñas, pero no para ediciones grandes. El reciente descubrimiento de un mecanismo de edición molecular conocido como "ARN puente", encontrado en bacterias, podría superar las limitaciones de CRISPR.
La técnica del ARN puente explota los mecanismos de las secuencias genéticas móviles (o "genes saltarines") dentro del genoma a través de la escisión y ligación, lo que permite la modificación de la información del ADN mediante inserción, escisión e inversión sin exponer el ADN cortado, a diferencia de CRISPR. Una enzima llamada recombinasa utiliza dos bucles (CRISPR usa solo uno) de una molécula única de ARN puente. Un bucle reconoce la secuencia donante, que puede ser larga, y el otro el ADN diana. Los sitios donantes y objetivos se pueden seleccionar diseñando las secuencias del ARN puente. Esta nueva herramienta de edición de genes fue posible gracias al trabajo del laboratorio de Patrick Hsu en el Instituto Arc en Palo Alto y colaboradores de la Universidad de Tokio.
La herramienta del ARN puente se basa en el mecanismo utilizado por los "genes saltarines" como IS110 (elementos de secuencia de inserción 110) que se escinden y ligan dentro y entre los genomas microbianos. Los elementos IS110 consisten solo en un gen que codifica la enzima recombinasa, flanqueado por ADN que se une para producir una molécula de ARN (el ARN puente), que se pliega en dos bucles. Un bucle se une al ADN donante, mientras que el otro bucle se une al ADN objetivo donde se insertará el elemento de secuencia. El ARN puente se une al ADN donante y al ADN diana a través de interacciones de emparejamiento de bases.
La técnica del ARN puente podría permitir el reemplazo de genes dañados en el cáncer o en condiciones hereditarias, así como la eliminación de segmentos de ADN que promueven trastornos neurodegenerativos como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington. En general, el ARN puente tiene el potencial de ser más revolucionario que CRISPR al permitir modificaciones a gran escala del genoma.
Referencias:
Patrick Hsu et al. Bridge RNAs direct programmable recombination of target and donor DNA, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07552-4. www.nature.com/articles/s41586-024-07552-4
Hiraizumi, M et al. Structural mechanism of bridge RNA-guided recombination, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07570-2 www.nature.com/articles/s41586-024-07570-2
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