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Nueva inmunoterapia para la regresión de cáncer de mama metastásico
Por: Luz Perez Tulich, Técnica del Laboratorio de Ingeniería de Tejidos y Biología Sintética, Departamento de Bioingeniería e Ingeniería Química
La inmunoterapia usando el bloqueo de cualquiera de los puntos de control o la transferencia adoptiva de linfocitos antitumorales ha demostrado efectividad en el tratamiento de cánceres con altos niveles de mutaciones somáticas tales como el melanoma, el cáncer de pulmón inducido por el tabaquismo y cáncer de vejiga y con poco efecto en otros cánceres epiteliales comunes que tienen tasas de mutación más bajas, como las que surgen en el tracto gastrointestinal, mama y ovario.
Una mujer de 49 años con cáncer metástasico de mama con receptor de estrógeno (ER) positivo y receptor tirosina quinasa 2 ERB-B2 negativo (HER2-) que fue refractario a múltiples líneas de quimioterapia fue inscrita en el ensayo clínico, NCT01174121, el cual fue diseñado para determinar la capacidad de los linfocitos infiltrados de tumor autólogos (TIL) de mediar la regresión del tumor en pacientes con cánceres epiteliales metastásicos.
Un secuenciamiento de lesiones subcutáneas de mama, reveló la presencia de 62 mutaciones somáticas no sinónimas (mutación de un nucleótido que altera la secuencia de aminoácidos en una proteína), la cual está presente en mayor medida en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+HER2– y en menor medida en cánceres de mama ER+HER2–, los TIL, son una población de linfocitos (llamados fragmentos de linfocitos) derivada de aquellos que fueron cultivados con pequeñas piezas del tumor con una alta dosis de IL-2 y a los cuales se les realizó un screening para todas las mutaciones usando herramientas moleculares como grupos de péptidos pulsados (PPs 1–6), mRNAs transfectados (minigenes en tandem (TMGs) 1–6), expresados en células presentadoras de antígenos (APC) autólogas.
Los fragmentos de TIL F8 y F12 mostraron reactividad contra PP1 pero no fue correspondiente con TMG1,TIL F13 mostró reactividad contra PP6 and TMG6, Un screening de los péptidos individuales mostró que los fragmentos de TIL F8 y F12 reconocieron a la proteína SLC3A2, debido a un splicing alternativo una variante del gen SLC3A2 produce 3 péptidos en la cuales cada una tiene la misma mutación (lisina por treonina), pero diferente región C terminal. Estas tres variantes en la proteína SCL3A2 fueron reconocidos por las subpoblaciones F8 y F12 de los TILs, los TILs F13 reconocieron la proteína KIAA0368, la reactividad contra ésta proteína y SLC3A2 fue mediada por linfocitos T CD8 y CD4 respectivamente.
Para identificar los clones de linfocitos T reactivos, fueron clasificados de acuerdo a la región variable del receptor de Linfocito T (TRBV) o a altos niveles de expresión de 4-1BB
(CD137, un marcador de activación de células T), y se les realizó FACS con un anticuerpo específico para la familia de TRBV y fueron estimulados con APC cargadas con las proteínas mutantes (mut)-SLC3A2 o mut KIAA0368, Se identificaron siete diferentes poblaciones de linfocitos que reconocen la proteína (mut)-SLC3A2 a una concentración más baja que 10 ng/m y una población de LIT que reconoció a la proteína mut KIAA0368 a una concentración menor que 100 ng/ml.
La paciente fue tratada con 8.2 × 1010 linfocitos, los cuales fueron predominantemente CD4 (62,5%) con fenotipo efector de memoria los cuales son reactivos para mutSLC3A2 y mutKIAA0368, 21% de los linfocitos expresaban la proteína de muerte celular programada (PD-1) y se evaluó que el tumor se redujo en 51% , 22 meses después de realizada la transferencia de linfocitos.
Imagenología del tumor de la paciente antes y después de la infusión de los linfocitos
autologos; en donde se observa la disminución de los tumores presentados
El cáncer metastásico de mama puede ser una enfermedad heterogénea y con esta paciente se demuestra que una terapia personalizada adaptada para identificar mutaciones somáticas únicas presentadas por el tumor autólogo de la paciente afectada puede mediar una regresión duradera completa del cáncer.
Bibliografía:
Nikolaos Zacharakis, et al. , Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer Nature Medicine, June 2018
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